AlphaProteo: A inovação do Google DeepMind em design de proteínas

No campo em constante evolução da biologia molecular, uma das tarefas mais desafiadoras tem sido projetar proteínas que possam se ligar efetivamente a alvos específicos, como proteínas virais, marcadores de câncer ou componentes do sistema imunológico. Esses ligantes de proteínas são ferramentas cruciais na descoberta de medicamentos, tratamento de doenças, diagnósticos e biotecnologia. Os métodos tradicionais de criação desses ligantes de proteínas são trabalhosos, demorados e, muitas vezes, exigem inúmeras rodadas de otimização. No entanto, avanços recentes em inteligência synthetic (IA) estão acelerando drasticamente esse processo.

Em setembro de 2024, a Neuralink implantou com sucesso seu chip cerebral no segundo participante humano como parte de seus testes clínicos, expandindo os limites do que as interfaces cérebro-computador podem alcançar. Este implante permite que indivíduos controlem dispositivos puramente por meio de pensamentos.

Ao mesmo tempo, a DeepMind's AlphaProteo surgiu como uma ferramenta de IA inovadora que projeta novas proteínas para enfrentar alguns dos maiores desafios da biologia. Ao contrário de modelos anteriores como o AlphaFold, que prevê estruturas de proteínas, o AlphaProteo assume a tarefa mais avançada de criar novos ligantes de proteínas que podem se prender firmemente a alvos moleculares específicos. Essa capacidade pode acelerar drasticamente a descoberta de medicamentos, ferramentas de diagnóstico e até mesmo o desenvolvimento de biossensores. Por exemplo, em testes iniciais, o AlphaProteo projetou com sucesso ligantes para o Proteína spike do SARS-CoV-2 e proteínas envolvidas no câncer e na inflamação, mostrando afinidades de ligação que eram de 3 a 300 vezes mais fortes do que os métodos existentes.

O que torna esta intersecção entre biologia e IA ainda mais convincente é como estes avanços nas interfaces neurais e no design de proteínas refletem uma mudança mais ampla em direção integração biodigital.

Em 2024, os avanços na integração de IA e biologia atingiram níveis sem precedentes, impulsionando a inovação em campos como descoberta de medicamentos, medicina personalizada e biologia sintética. Aqui está uma análise detalhada de alguns dos principais avanços que moldam o cenário este ano:

1. AlphaFold3 e RoseTTAFold Diffusion: Design de proteína de última geração

O lançamento de 2024 de AlphaFold3 pelo Google DeepMind levou a previsão da estrutura de proteínas a um novo nível ao incorporar complexos biomoleculares e expandir suas previsões para incluir pequenas moléculas e ligantes. AlphaFold3 usa um modelo de IA baseado em difusão para refinar estruturas de proteínas, muito parecido com a forma como imagens geradas por IA são criadas a partir de esboços grosseiros. Este modelo é particularmente preciso em prever como proteínas interagem com ligantes, com uma taxa de precisão impressionante de 76% em testes experimentais — bem à frente de seus concorrentes.

Paralelamente, Difusão RoseTTAFold também introduziu novos recursos, incluindo a capacidade de projetar de novo proteins que não existem na natureza. Embora ambos os sistemas ainda estejam melhorando em precisão e aplicação, espera-se que seus avanços desempenhem um papel essential na descoberta de medicamentos e na pesquisa biofarmacêutica, potencialmente reduzindo o tempo necessário para projetar novos medicamentos(

2. Biologia Sintética e Edição Genética

Outra área importante de progresso em 2024 foi biologia sintéticaparticularmente no campo da edição genética. O CRISPR-Cas9 e outras ferramentas de engenharia genética foram refinadas para mais reparo preciso de DNA e edição genética. Empresas como Grafite Bio estão usando essas ferramentas para corrigir mutações genéticas em um nível de precisão sem precedentes, abrindo portas para tratamentos potencialmente curativos para doenças genéticas. Este método, conhecido como reparo direcionado por homologiaaproveita os mecanismos naturais de reparo do DNA do corpo para corrigir genes defeituosos.

Além disso, as inovações em avaliações preditivas fora do alvocomo os desenvolvidos por SeQure Dxestão melhorando a segurança da edição genética ao identificar edições não intencionais e mitigar riscos. Esses avanços são particularmente importantes para garantir que as terapias genéticas sejam seguras e eficazes antes de serem aplicadas a pacientes humanos.(

3. Sequenciamento de células únicas e metagenômica

Tecnologias como sequenciamento de célula única atingiram novos patamares em 2024, oferecendo resolução sem precedentes no nível celular. Isso permite que os pesquisadores estudem heterogeneidade celularo que é especialmente valioso na pesquisa do câncer. Ao analisar células individuais dentro de um tumor, os pesquisadores podem identificar quais células são resistentes ao tratamento, orientando estratégias terapêuticas mais eficazes.

Enquanto isso, metagenômica está fornecendo insights profundos sobre comunidades microbianas, tanto em contextos de saúde humana quanto ambientais. Esta técnica ajuda a analisar a microbioma para entender como as populações microbianas contribuem para as doenças, oferecendo novos caminhos para tratamentos que visam diretamente o microbioma(

Uma mudança radical no design de proteínas

As proteínas são fundamentais para praticamente todos os processos em organismos vivos. Essas máquinas moleculares desempenham uma vasta gama de funções, desde catalisar reações metabólicas até replicar DNA. O que torna as proteínas tão versáteis é sua capacidade de se dobrar em formas tridimensionais complexas, permitindo que elas interajam com outras moléculas. Os ligantes de proteínas, que se ligam firmemente a moléculas-alvo específicas, são essenciais na modulação dessas interações e são frequentemente usados ​​no desenvolvimento de medicamentos, imunoterapias e ferramentas de diagnóstico.

O processo convencional para projetar ligantes de proteínas é lento e depende muito de tentativa e erro. Os cientistas geralmente precisam peneirar grandes bibliotecas de sequências de proteínas, testando cada candidato no laboratório para ver quais funcionam melhor. O AlphaProteo muda esse paradigma ao aproveitar o poder do aprendizado profundo para prever quais sequências de proteínas se ligarão efetivamente a uma molécula alvo, reduzindo drasticamente o tempo e o custo associados aos métodos tradicionais.

Como funciona o AlphaProteo

AlphaProteo é baseado nos mesmos princípios de aprendizado profundo que fizeram de seu antecessor, AlphaFold, uma ferramenta inovadora para predição de estrutura de proteína. No entanto, enquanto AlphaFold se concentra em prever a estrutura de proteínas existentes, AlphaProteo dá um passo além ao projetando proteínas inteiramente novas.

Como funciona o AlphaProteo: um mergulho profundo no design de proteínas orientado por IA

O AlphaProteo representa um avanço no design de proteínas orientado por IA, com base nas técnicas de aprendizado profundo que impulsionaram seu antecessor, o AlphaFold.

Enquanto o AlphaFold revolucionou o campo ao prever estruturas de proteínas com precisão sem precedentes, o AlphaProteo vai além, criando estruturas inteiramente novas proteínas projetado para resolver desafios biológicos específicos.

A arquitetura subjacente do AlphaProteo é uma combinação sofisticada de um modelo generativo treinados em grandes conjuntos de dados de estruturas de proteínas, incluindo aquelas do Banco de Dados de Proteínas (PDB)e milhões de estruturas previstas geradas pelo AlphaFold. Isso permite que o AlphaProteo não apenas preveja como as proteínas se dobram, mas também projete novas proteínas que podem interagir com alvos moleculares específicos em um nível molecular detalhado.

• Gerador: O modelo baseado em aprendizado de máquina da AlphaProteo gera vários ligantes de proteínas potenciais, aproveitando grandes conjuntos de dados, como os do Banco de Dados de Proteínas (PDB) e previsões do AlphaFold.
• Filtro: Um componente crítico que pontua esses ligantes gerados com base na probabilidade de ligação bem-sucedida à proteína alvo, reduzindo efetivamente o número de designs que precisam ser testados em laboratório.
• Experimentar:Esta etapa envolve testar os designs filtrados em um laboratório para confirmar quais ligantes interagem efetivamente com a proteína alvo.

A AlphaProteo projeta ligantes que visam especificamente as principais resíduos de hotspot (em amarelo) na superfície de uma proteína. A seção azul representa o ligante projetado, que é modelado para interagir precisamente com os hotspots destacados na proteína alvo.

Para a parte C da imagem; mostra os modelos 3D do proteínas alvo usado nos experimentos da AlphaProteo. Estes incluem proteínas terapeuticamente significativas envolvidas em vários processos biológicos, como resposta imune, infecções virais e progressão do câncer.

Capacidades avançadas do AlphaProteo

1. Alta afinidade de ligação: AlphaProteo se destaca no desenvolvimento de ligantes de proteínas com alta afinidade para seus alvos, superando métodos tradicionais que frequentemente exigem múltiplas rodadas de otimização baseada em laboratório. Ele gera ligantes de proteína que se fixam firmemente aos alvos pretendidos, melhorando significativamente sua eficácia em aplicações como desenvolvimento de medicamentos e diagnósticos. Por exemplo, seus ligantes para VEGF-Auma proteína associada ao câncer, mostrou afinidades de ligação de até 300 vezes mais forte do que os métodos existentes.
2. Visando diversas proteínas: A AlphaProteo pode projetar ligantes para uma ampla gama de proteínas envolvidas em processos biológicos críticos, incluindo aqueles ligados a infecções virais, câncer, inflamação e doenças autoimunes. Ela tem sido particularmente bem-sucedida no projeto de ligantes para alvos como o Proteína spike do SARS-CoV-2essencial para a infecção por COVID-19 e a proteína relacionada ao câncer VEGF-Aque é essential em terapias para retinopatia diabética.
3. Taxas de sucesso experimental:Uma das características mais impressionantes do AlphaProteo é sua alta taxa de sucesso experimental. Em testes de laboratório, os ligantes projetados do sistema demonstraram alto sucesso na ligação a proteínas alvo, reduzindo o número de rodadas experimentais normalmente necessárias. Em testes na proteína viral BHRF1Os projetos da AlphaProteo tiveram uma 88% de taxa de sucessouma melhoria significativa em relação aos métodos anteriores.
4. Design sem otimização: Ao contrário das abordagens tradicionais, que geralmente exigem várias rodadas de otimização para melhorar a afinidade de ligação, o AlphaProteo é capaz de gerar ligantes com fortes propriedades de ligação desde o início. Para certos alvos desafiadores, como a proteína associada ao câncer TrkAA AlphaProteo produziu ligantes que superaram aqueles desenvolvidos por meio de ampla otimização experimental.

Taxa de sucesso experimental (gráfico à esquerda) – Melhor afinidade de ligação (gráfico à direita)

• O AlphaProteo superou os métodos tradicionais na maioria dos alvos, alcançando notavelmente uma taxa de sucesso de 88% com BHRF1em comparação com pouco menos de 40% dos métodos anteriores.
• O sucesso do AlphaProteo com VEGF-A e IL-7RA as metas foram significativamente maiores, demonstrando sua capacidade de lidar com alvos difíceis na terapia do câncer.
• AlphaProteo também gera consistentemente ligantes com afinidades de ligação muito maiores, particularmente para proteínas desafiadoras como VEGF-Atornando-se uma ferramenta valiosa no desenvolvimento de medicamentos e tratamento de doenças.

Como o AlphaProteo promove aplicações em biologia e saúde

A nova abordagem da AlphaProteo para o design de proteínas abre uma ampla gama de aplicações, tornando-a uma ferramenta poderosa em diversas áreas da biologia e da saúde.

1. Desenvolvimento de Medicamentos

A descoberta moderna de medicamentos geralmente depende de pequenas moléculas ou produtos biológicos que se ligam a proteínas relacionadas a doenças. No entanto, o desenvolvimento dessas moléculas geralmente consome tempo e é caro. O AlphaProteo acelera esse processo gerando ligantes de proteína de alta afinidade que podem servir como base para novos medicamentos. Por exemplo, o AlphaProteo tem sido usado para projetar ligantes para PD-L1uma proteína envolvida na regulação do sistema imunológico, que desempenha um papel elementary na imunoterapias contra o câncer​. Ao inibir o PD-L1, os ligantes do AlphaProteo podem ajudar o sistema imunológico a identificar e eliminar melhor as células cancerígenas.

2. Ferramentas de diagnóstico

Em diagnósticos, os ligantes de proteínas projetados pela AlphaProteo podem ser usados ​​para criar biossensores altamente sensíveis, capazes de detectar proteínas específicas de doenças. Isso pode permitir diagnósticos mais precisos e rápidos para doenças como infecções virais, câncer e distúrbios autoimunes. Por exemplo, a capacidade da AlphaProteo de projetar ligantes para SARS-CoV-2 poderia levar a ferramentas de diagnóstico da COVID-19 mais rápidas e precisas.

3. Imunoterapia

Capacidade do AlphaProteo de projetar ligantes de proteínas altamente específicos é particularmente valioso no campo da imunoterapia. As imunoterapias alavancam o sistema imunológico do corpo para combater doenças, incluindo o câncer. Um desafio neste campo é desenvolver proteínas que possam se ligar e modular as respostas imunológicas de forma eficaz. Com a precisão do AlphaProteo em atingir proteínas específicas em células imunológicas, ele pode aprimorar o desenvolvimento de novas imunoterapias mais eficazes.

4. Biotecnologia e Biossensores

Os ligantes de proteínas projetados pela AlphaProteo também são valiosos em biotecnologia, particularmente na criação de biossensores—dispositivos usados ​​para detectar moléculas específicas em vários ambientes. Os biossensores têm aplicações que vão desde monitoramento ambiental para segurança alimentar. Os ligantes da AlphaProteo podem melhorar a sensibilidade e especificidade desses dispositivos, tornando-os mais confiáveis ​​na detecção de substâncias nocivas.

Limitações e Direções Futuras

Como qualquer nova tecnologia, o AlphaProteo não está isento de limitações. Por exemplo, o sistema teve dificuldades para projetar ligantes eficazes para a proteína TNF𝛼um alvo desafiador associado a doenças autoimunes como artrite reumatoide. Isso destaca que, embora o AlphaProteo seja altamente eficaz para muitos alvos, ele ainda tem espaço para melhorias.

A DeepMind está trabalhando ativamente para expandir as capacidades do AlphaProteo, particularmente no tratamento de alvos desafiadores como o TNF𝛼. A equipe também está explorando novas aplicações para a tecnologia, incluindo o uso do AlphaProteo para projetar proteínas para melhoria de colheitas e sustentabilidade ambiental.

Conclusão

Ao reduzir drasticamente o tempo e o custo associados aos métodos tradicionais de design de proteínas, a AlphaProteo acelera a inovação em biologia e medicina. Seu sucesso na criação de ligantes de proteínas para alvos desafiadores como a proteína spike do SARS-CoV-2 e o VEGF-A demonstra seu potencial para abordar alguns dos desafios de saúde mais urgentes do nosso tempo.

À medida que o AlphaProteo continua a evoluir, seu impacto na ciência e na sociedade só aumentará, oferecendo novas ferramentas para entender a vida no nível molecular e desbloqueando novas possibilidades para o tratamento de doenças.